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文獻(xiàn)中心

當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合苦參素抗肝纖維化的臨床觀察

 

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染疾病科

覃后繼 何延專 周耀南 陸春雷 （533000）

 

   摘要：目的 觀察當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合苦參素治療乙肝病毒感染的不同肝病患者肝纖維化的價(jià)值。方法 采用RIA法，分別檢測(cè)123例不同肝病患者當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合苦參素治療前和治療6個(gè)月后血清肝纖維化指標(biāo)（LN、HA、PCⅢ、CⅣ），另31例慢乙肝采用單一苦參素治療，用同法檢測(cè)其血清含量。結(jié)果  LN、HA、PCⅢ、CⅣ在不同組別下降幅度不一，乙肝病毒攜帶者組t值分別為2.19、2.40、2.25、2.88，慢乙肝組為3.77、3.18、3.71、4.81，代償期肝硬化組為2.53、4.26、3.97、2.52（P均<0.1）,失代償肝硬化組為0.27、0.42、0.55、0.52（P>0.1）。單一苦參素治療慢性乙肝組，抗肝纖維化能力小于聯(lián)合用藥組。結(jié)論 1、聯(lián)合治療可使乙肝病毒攜帶者，慢性乙肝，代償期肝硬化患者血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量顯著下降。失代償期肝硬化組血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量無(wú)明顯變化，但能阻止或延緩病變進(jìn)程。2、當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合苦參素抗慢乙肝纖維化療效明顯優(yōu)于單用苦參素。

   關(guān)鍵詞：肝纖維化；當(dāng)飛利肝寧；苦參素；

Clinical obseration of the effect of the Dangfeiliganning+Marine combination on anti-hepatic fibrosis

Hou-Ji Qin, Yan-Zhuan He,Yiao-Nan Zhou, Chun-Lei Lu Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Baise,Guangxi,P.R.Chine 533000.

[Abstract] Objective We observed the value of the Dangfeiliganning+Marine combination in the treatment of hepatic fibrosis resulting from hepatitis B virus.

Methods  The concentration of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ in 123 viral B hepatitis patients treated with the Dangfeiliganning+Marine combination and in 31 chronic viral B hepatitis patients treated with the Marine alone were measured by radioimmunoassay before and  after 6 months therapy.  Results  In the treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination patients, the levels of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ(t value) were all decreased in different groups. The HBsAg carrier group were 2.19,2.40,2.25,2.88(P<0.1).The chronic hepatitis B group were 3.77,3.18,3.71,4.81(P<0.1),whose anti-hepatic fibrosis was more effective than the same group treated with the Marine alone. The compensated liver cirrhosis group were 2.53,4.26,3.97,2.52(P<0.1). The decompensated liver cirrhosis group were 0.27,0.42,0.55,0.52(P>0.1).

Conclusion The treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination make the levels of serum LN,HA,PCⅢ,CⅣ in the HBsAg carrier group,the chronic hepatitis B group and the compensated liver cirrhosis group decrease significantly but the decompensated liver cirrhosis group, which only inhibits and delays the progression of diseases. The treatment of the Dangfeiliganning+Marine combination is excel the Marine alone on the effect of anti-hepatic fibrosis.

[Key words] hepatic fibrosis; Dangfeiliganning; Marine

 

   乙肝病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制引起肝細(xì)胞病理?yè)p傷是肝纖維化形成的啟動(dòng)因素，苦參素（氧化苦參堿）有抗肝纖維化作用[1，2] ，我們對(duì)154例乙肝病毒感染的不同肝病患者采用聯(lián)合治療（當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合苦參素）/單一苦參素治療6個(gè)月后血清肝纖維化指標(biāo)的含量變化，并初步探討其抗肝纖維化的臨床療效。

1         材料與方法

1.1  研究對(duì)象  乙肝病毒感染的肝病患者154例，其中乙肝病毒攜帶者33例、慢性乙型肝炎69例（31例采用單一苦參素治療）、代償期肝硬化20例、失代償期肝硬化32例，平均年齡37.4歲（22～56），均取自我院2001年6月至2005年6月門診和住院病人，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年9月西安會(huì)議病毒性肝炎防治方案修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3] 。健康對(duì)照32例，無(wú)乙肝病毒感染史。

1.2  主要儀器和試劑 XH-6020γ免疫計(jì)數(shù)器，購(gòu)自西安國(guó)營(yíng)二六二廠；層粘蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）試劑盒購(gòu)自上海海研醫(yī)學(xué)技術(shù)中心。

1.3  方法  123例不同肝病患者采用當(dāng)飛利肝寧膠囊（四川美大康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020085號(hào)，每次4粒，每天三次）聯(lián)合苦參素膠囊（由江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010763，200mg，每天三次）治療，31例慢乙肝用單一苦參素（200mg，每天三次）治療。應(yīng)用RIA法分別檢測(cè)其治療前和治療6個(gè)月后LN、HA、PCⅢ、CⅣ的含量。

1.4  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理  采用t檢驗(yàn)。

2   結(jié)果

2.1  不同肝病聯(lián)合治療前后肝纖四項(xiàng)指標(biāo)，見(jiàn)表1。治療后血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量在乙肝病毒攜帶者、慢性乙肝和代償期肝硬化組的下降幅度不一，各組與其治療前比較，t值分別為2.19、2.40、2.25、2.88，3.77、3.18、3.71、4.81和2.53、4.26、3.97、2.52（p<0.05）,失代償期肝硬化組t值為0.27、0.42、0.55、0.52（p均>0.1）。乙肝病毒攜帶者與對(duì)照組比較，t值分別為4.46、6.55、5.55、4.96（p均<0.01）。

2.2  單一苦參素與聯(lián)合治療前后LN、HA、PCⅢ、CⅣ(X±S)比較，見(jiàn)表2。

表1   不同肝病組聯(lián)合治療前后肝纖維指標(biāo)( ±s)

 

n       LN(µg/L)    HA (µg/L)    PCⅢ(µg/L)    CIV(µg/L)
健康對(duì)照         32       107±14    73.3±15.8    85.6±20.3    52.5±7.8
乙肝病毒攜帶者   33
治療前                  126.7±19.8  119.9±36.1   116.9±24.6   67.1±14.7
治療后                  116.5±17.4*  102.5±19.6*  103.9±21.6*  52.2±9.4**
慢性乙肝         38
治療前                  156.2±38.1  164.8±78.6   158.5±69.2   98.7±27.1
治療后                  128.6±24.3▽ 114.7±57.1*   114.2±25.6  74.8±14.2▽
代償期肝硬化     20
治療前                  246.1±61.4  764.2±199.1  289.1±70.4   149.7±38.9
治療后                  197.1±56.9*  508.4±158.2▽ 207.6±51.4▽  119.8±31.2*
失代償期肝硬化   32
治療前                  229.1±53.4   594.7±229.1  315.7±69.6    143.9±35.8
治療后                  224.9±65.7   620.5±245.7  305.6±71.5    148.8±37.7

 

 
與治療前比較: *P<0.05,** P<0.01，▽P<0.001。
表2  單一苦參素與聯(lián)合治療前后肝纖四項(xiàng)含量比較( ±s)

 

                         苦參素(n=31)                       當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合苦參素(n=38)
治療前     治療6個(gè)月    t值         治療前      治療6個(gè)月      t值 
LN(µg/L)      151.7±36.2    128.2±26.6   2.36*       156.2±38.1   128.6±24.3     3.77▽
HA(µg/L)      157.8±55.9    123.2±49.0   2.13*       164.8±78.6   114.7±57.1     3.18**
PCⅢ(µg/L)    153.1±49.7    126.0±38.5   2.09*       158.5±69.2   114.2±25.6     3.71▽
CIV(µg/L)      92.4±28.4    73.7±24.6    2.28*       98.7±27.1    74.8±14.2      4.81▽

 

 
與治療前比較: *P<0.05,** P<0.01, ▽P<0.001。
3   討論
    肝纖維化是慢性肝病發(fā)展至肝硬化過(guò)程中必然的病理組織學(xué)變化，是影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。在肝纖維化的早期給予有效治療可減緩或防止發(fā)展至肝硬化。我國(guó)每年慢性乙肝演變?yōu)楦斡不哌_(dá)14.2%[4] ，因而抗—HBV DNA及肝纖維化治療無(wú)疑是最重要和有效的。肝活檢雖是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其創(chuàng)傷性和危險(xiǎn)性而難以常規(guī)普及。血清肝纖維化指標(biāo)和肝組織纖維化程度有良好相關(guān)性，并與肝組織纖維化發(fā)展的階段性一致[5，6] ，故檢測(cè)血清肝纖維化指標(biāo)（LN、HA、PCⅢ、CⅣ）的含量可客觀地推測(cè)/判斷肝細(xì)胞損傷及纖維化程度。
當(dāng)飛利肝寧膠囊是以天然植物當(dāng)藥的提取物和水飛薊總黃酮配伍精制而成，其中含有龍膽苦甙、龍膽堿、獐牙菜苦甙、當(dāng)藥甙、齊墩果酸及水飛薊素等，為純天然中藥制劑，該藥全面提取中藥的抗肝炎有效成份，再與水飛薊素配伍，使之具有明顯抑制肝細(xì)胞間質(zhì)炎性反應(yīng),減輕肝細(xì)胞的變性和壞死,防止肝纖維化,保護(hù)肝細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)與功能,促進(jìn)受損肝細(xì)胞的修復(fù),改善肝臟代謝之功效。藥理試驗(yàn)表明當(dāng)飛利肝寧對(duì)由CCL4、D-氨基半乳糖及大劑量撲熱息痛所致的小鼠肝損傷具有明顯的保護(hù)作用 [7]；近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)飛利肝寧有良好的保護(hù)肝細(xì)胞膜的功能，并具有減低脂肪在肝細(xì)胞中沉積的作用，其所含有多種抗肝炎的活性成分，有明確的穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用，可減少肝細(xì)胞的損害，并可增加肝細(xì)胞內(nèi)的糖原，改善能量代謝，減少脂類代謝，減少脂類沉積，促進(jìn)脂質(zhì)氧化及減少脂質(zhì)吸收作用，從而達(dá)到抗肝纖維化的作用[8]。本研究即利用其這一作用聯(lián)合苦參素進(jìn)行抗肝纖維化的觀察。有資料報(bào)道，苦參素有直接抑制病毒復(fù)制作用，而其逆轉(zhuǎn)肝纖維化程度不一。慢乙肝組LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量約為對(duì)照組的2倍，治療后得到明顯逆轉(zhuǎn)（P<0.05），這是因?yàn)榭鄥⑺鼐哂锌垢卫w維化的作用，其機(jī)制可能為：苦參素①抑制纖維細(xì)胞的活化及膠原合成，增加酶的活性和促進(jìn)膠原降解及肝細(xì)胞再生；②抑制纖維化因子的釋放，抑制單核-巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、庫(kù)普弗細(xì)胞分泌TNF等細(xì)胞因子，通過(guò)對(duì)庫(kù)普弗細(xì)胞的調(diào)控進(jìn)而調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的形成；③抑制肝星狀細(xì)胞的活化、增殖從而阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化；④苦參素可提高超氧化物岐化酶的活性，加速清除自由基，阻止自由基對(duì)組織細(xì)胞膜中不飽和脂肪酸的鏈鎖反應(yīng)，延緩組織細(xì)胞膜的老化和損傷，通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞膜的保護(hù)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和沉積。代償期肝硬化組肝纖指標(biāo)含量為對(duì)照組的2～10倍（P<0.001），雖然肝細(xì)胞明顯腫脹、變性，但肝實(shí)質(zhì)卻無(wú)明顯減少，因其纖維間隔中新生血管豐富，經(jīng)聯(lián)合治療后，增生的結(jié)締組織部分消退，肝纖維化指標(biāo)含量明顯下降（P<0.05），從而改善了肝細(xì)胞生物學(xué)功能，使已病變的肝組織處于相對(duì)穩(wěn)定，延緩向失償期肝硬化發(fā)展。眾所周知，失償期肝硬化在一年內(nèi)易發(fā)生各種致死性并發(fā)癥，死亡率很高。本研究32例失代償期肝硬化患者治療后各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)含量居高不下（p>0.1）,且HA和CⅣ含量有所上升，可能是隨著病程的延長(zhǎng)，有再生能力的肝細(xì)胞漸少，肝臟纖維間隔及再生結(jié)節(jié)形成程度愈加嚴(yán)重，肝實(shí)質(zhì)極度減少、硬化，組織學(xué)病變無(wú)法改善。但在6個(gè)月治療期內(nèi)卻無(wú)一例死亡，提示聯(lián)合治療可延緩肝纖維化形成和肝臟病變進(jìn)程。乙肝病毒攜帶者肝纖維化指標(biāo)含量約為對(duì)照組的1.5倍（P<0.01），治療后含量明顯下降（P<0.05），從本研究的表1和表2可得出結(jié)論1、聯(lián)合治療可使乙肝病毒攜帶者，慢性乙肝，代償期肝硬化患者血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量顯著下降。失代償期肝硬化組血清LN、HA、PCⅢ、CⅣ含量雖無(wú)明顯變化，但能阻止或延緩病變進(jìn)程。2、當(dāng)飛利肝寧膠囊聯(lián)合苦參素抗慢乙肝纖維化療效明顯優(yōu)于單用苦參素。雖然本研究資料收集有一定的局限（如例數(shù)少等），但仍可預(yù)示，聯(lián)合用藥更有利于阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成與發(fā)展，對(duì)降低肝硬化的發(fā)病率有不可忽視的重要價(jià)值。
 
 
 
 
                   參  考  文  獻(xiàn)
[1]宋健，王麗莉，朱梁，等，氧化苦參堿對(duì)肝纖維化膠原代謝及其基因的影響，中華肝臟病雜志，2003，11（11）：697。
[2]甘樂(lè)文，王國(guó)俊，李玉莉，氧化苦參堿對(duì)大鼠肝纖維化的影響，第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，20（7）：445-448。
[3]病毒性肝炎的防治方案，中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324。
[4]王吉耀，加強(qiáng)對(duì)肝硬化及其并發(fā)癥防治的研究，中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82（17）：1153。
[5] 謝仕斌，姚集魯，鄭樹(shù)森，等，血清纖維化指標(biāo)水平與肝組織纖維圖象分析的關(guān)系，中華肝臟病雜志，2000，8（6）：203。
[6]薛愛(ài)玲，胡益民，高宗玲，病毒性肝炎病人血清肝纖維化標(biāo)志檢測(cè)及其意義，中國(guó)基層醫(yī)藥，2004，11（4）：453-454。
[7]林原，龍膽苦甙對(duì)CCL4、撲熱息痛毒性的保護(hù)作用，大連醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1991，13：66。
[8] 方繼偉，范建高，非酒精性脂肪肝的治療現(xiàn)狀，中華肝臟病雜志，2003，11（2）：120。
 
 
    作者簡(jiǎn)介:覃后繼（1964-）,男,廣西河池市人, 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)科副主任，副教授,副主任醫(yī)師,研究生學(xué)歷。熟練掌握傳染病的預(yù)防、診斷、治療，擅長(zhǎng)對(duì)各種肝炎、肝硬化、肝維纖化、脂肪肝、酒精肝等肝損害疾病、以肺為主的各種難治性結(jié)核病、痢疾、阿米巴病、寄生蟲病等傳染病的診治。
 
右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院傳染科,廣西百色市中山二路18號(hào),郵政編碼:533000,
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