陳黎[1] 涂燕云

 

摘要 目的：初步觀察當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合血脂康對(duì)合并高脂血癥的非酒精性脂肪性肝病患者的療效。方法 52例非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥的患者分為A、B組，A組30例予當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合血脂康治療6月，B組22例予熊去氧膽酸治療6月為對(duì)照，檢測(cè)治療前后體重指數(shù)、B超、肝功、血脂、及空腹血糖、空腹胰島素等指標(biāo)，采用McAuley指數(shù)及穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法中胰島素抵抗指數(shù)評(píng)價(jià)胰島素抵抗，。 結(jié)果 經(jīng)治療后，A組胰島素抵抗指標(biāo)及血脂、轉(zhuǎn)氨酶水平下降，肝臟B超檢查肝臟聲像圖表明脂肪肝病變程度減輕，部分患者的肝組織學(xué)指標(biāo)肝組織學(xué)改善，未發(fā)現(xiàn)肝毒性。而B(niǎo)組胰島素抵抗指標(biāo)亦有改善，但與治療前無(wú)明顯差異；轉(zhuǎn)氨酶水平下降，與A組相比，差異無(wú)顯著性。結(jié)論 當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合血脂康用于治療非酒精性脂肪性肝病合并高脂血癥是有效的。

關(guān)鍵詞 當(dāng)飛利肝寧  血脂康 非酒精性脂肪性肝病 高脂血癥

 

隨著生活水平的提高，肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等人群增加，脂肪性肝病已成為常見(jiàn)病和多發(fā)病，尤其是非酒精性脂肪性肝�。∟on-alcoholic fatty liver diease,NAFLD）的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，趨于超過(guò)病毒性肝炎和酒精性肝病，成為大多數(shù)隱源性肝硬化的主要病因,但目前對(duì)NAFLD的治療尚無(wú)理想的治療方法。我們對(duì)當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合血脂康在合并高脂血癥的NAFLD患者的臨床應(yīng)用作了初步觀察。

一.臨床資料

1. 一般資料：52名患者均來(lái)自2003年5月-2006年3月廣西中醫(yī)學(xué)院瑞康醫(yī)院肝膽內(nèi)科門診或病房，經(jīng)病史及相關(guān)檢查分析，確診為NAFLD合并高脂血癥，男性23例，女性29例，年齡18-67歲，平均45.7歲。按分層隨機(jī)法隨機(jī)分為二組，A組30例，男性 12，女性 18；B組22例，男性10例，女性12例。二組間年齡、性別、體重指數(shù)、血糖、血脂、肝功和胰島素抵抗指標(biāo)等構(gòu)成具可比性。

2. 診斷標(biāo)準(zhǔn):① 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)¹，脂肪肝肝組織學(xué)改變按Brunt等提出評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)²；②高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1997年我國(guó)制定的血脂異常防治建議³，血脂異常者經(jīng)飲食調(diào)節(jié)1個(gè)月后,血清膽固醇仍≥5.2mmol/Ｌ，和（或）甘油三酯≥1.70mmol/Ｌ。

3. 納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)符合2項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②每周飲酒量折合酒精<40g。

4. 排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前三月內(nèi)使用降脂藥物及熊去氧膽酸、VitE；②孕期或哺乳期；③治療前6月內(nèi)使用與脂肪肝形成有關(guān)的藥物，如；⑤實(shí)驗(yàn)室或組織學(xué)證據(jù)高度疑似由其他病原引起的肝病，如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等，及遺傳代謝性肝病如血色病、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋虎弈挲g小于18歲或大于70歲；⑦合并肝性腦病、腹水、食道靜脈曲張出血等并發(fā)癥者。

5. 治療方法：A組患者每人每次服當(dāng)飛利肝寧膠囊（四川美大康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每粒0.25g）4粒，每日3次，血脂康膠囊（北大維信生物科技有限公司生產(chǎn)，每粒0.3g）2粒，每日2次，二者連服6月；B組患者每人每次服熊去氧膽酸 150mg，每日2次，連服6月。鼓勵(lì)BMI≥25的肥胖患者減輕體重，并控制體重下降速度以每月0.5-1kg為宜。

6. 觀察指標(biāo)：觀察臨床癥狀，治療前后檢測(cè)身高、體重、B超、肝功、甘油三酯、膽固醇、及空腹血糖、空腹胰島素等指標(biāo)，其中肝功能檢測(cè)每月一次。

7.檢查方法：肝功、血脂在羅氏全自動(dòng)生化儀（Modular SWA D/P/E）上采用酶法測(cè)定；葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖；放射免疫法測(cè)定空腹胰島素；體重指數(shù)（Body mass index， BMI：體重/身高² ）；采用McAuley指數(shù)：exp [2.63—0.28×Ln（空腹胰島素）—0.31×Ln(甘油三酯)]及穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法中胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR：空腹血糖×空腹胰島素/22.5）和空腹胰島素評(píng)價(jià)胰島素抵抗；采用Aloka3500彩超由專人行B超檢查，根據(jù)傳統(tǒng)的超聲檢查方法將均勻性脂肪肝分為三度，輕度脂肪肝表現(xiàn)為：聲像圖前場(chǎng)肝臟光點(diǎn)稍細(xì)密增強(qiáng),后場(chǎng)稍衰減,血管紋理顯示尚清晰,肝腎對(duì)比度稍增大，中度脂肪肝表現(xiàn)為：聲像圖前場(chǎng)肝臟光點(diǎn)細(xì)密增強(qiáng),后場(chǎng)衰減,肝臟后部約1/3肝實(shí)質(zhì)無(wú)法顯示,血管紋理顯示欠清晰,肝腎對(duì)比度增大，重度脂肪肝表現(xiàn)為：聲像圖前場(chǎng)肝臟光點(diǎn)明顯細(xì)密增強(qiáng),后場(chǎng)明顯衰減,肝臟后部約1/2肝實(shí)質(zhì)無(wú)法顯示,血管紋理顯示不清晰或無(wú)法顯示,肝腎對(duì)比度明顯增大。

8. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS11.0作統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。

二.結(jié)果

   1.治療前后體重指數(shù)、血糖和胰島素抵抗指標(biāo)比較

Fenzu 分組	n		體重指數(shù) kg/㎡	McAuley指數(shù)	HOMA-IR	空腹胰島素 mU/Ｌ
當(dāng)飛利肝寧+血脂康	30	治療前	25.93±2.45	4.47±1.28	4.12±2.05	6.38±2.31
		治療后	25.62±3.30	6.16±1.39	3.04±1.74	4.56±2.18
熊去氧膽酸	22	治療前	26.15±1.38	4.20±1.67	3.57±1.65	6.61±1.92
		治療后	25.47±2.63	5.94±2.05	3.11±1.38	4.83±2.15

     

 

 

 

 

 

 

 

Δ p<0.05  ΔΔ p>0.05

 

2.治療前后血脂、肝功能變化比較

分組	n		谷丙轉(zhuǎn)氨酶       IU/L	谷草轉(zhuǎn)氨酶        IU/L	甘油三酯 mmol/Ｌ	總膽固醇 mmol/Ｌ
當(dāng)飛利肝寧+血脂康	30	治療前	59.42±9.68	39.67±6.95	2.15±1.66	5.46±1.71
		治療后	38.35±4.74	30.68±5.76	1.34±0.23	4.38±1.07
熊去氧膽酸	22	治療前	62.01±7.33	34.82±5.27	2.50±1.35	5.19±0.64
		治療后	40.56±5.41	31.23±6.81	2.02±1.18	4.61±0.38

       

 

 

 

 

 

 

Δ p<0.05  ΔΔ p>0.05

 

3.治療前后B超分度變化

	n		正常	輕度	中度	重度
當(dāng)飛利肝寧+ 血脂康	30	治療前	0	13	11	6
		治療后	5	15	6	4
熊去氧膽酸	22	治療前	0	12	6	4
		治療后	4	11	5	2

 

 

 

 

 

 

 

以正常和輕度聲像變化計(jì)1，中度計(jì)2，重度計(jì)3，行兩相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，P>0.05

三.討論

1. 非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver diease,NAFLD）指以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征, 是代謝綜合征或胰島素抵抗綜合征在肝臟中的表現(xiàn),包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、脂肪性肝硬化3種主要類型。肥胖與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，約60%肥胖人群可出現(xiàn)單純肝脂肪樣變，其中20%-25%存在NASH，2%-3%存在肝硬化。在NAFLD發(fā)病過(guò)程中，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是基礎(chǔ)，IR的嚴(yán)重程度與NAFLD的嚴(yán)重程度成正比，最近的研究證實(shí)，IKK (I B kinase  )的慢性活化，可促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（nuclear factor kappa B）的激活，引起IR，NF-κB激活后產(chǎn)生炎癥因子如TNFα，從而引起肝臟的炎癥損傷，TNFα可再次激活I(lǐng)KK 通道，因此，通過(guò)IKK 通道的反復(fù)激活，使IR與肝細(xì)胞的炎癥損傷緊密關(guān)聯(lián)^4-5。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明增加肝細(xì)胞氧化壓力的各種因素，均可促進(jìn)IR形成、炎癥因子產(chǎn)生以及脂肪性肝病的進(jìn)展⁵。因此，通過(guò)改善IR，增加胰島素的敏感性可治療NAFLD。許多研究顯示，在NAFLD合并高脂血癥的患者中，存在IR和高胰島素血癥⁶。應(yīng)用當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合血脂康治療NAFLD合并高脂血癥6月后，治療組IR指標(biāo)改善，McAuley指數(shù)上升，HOMA-IR、空腹胰島素水平下降，與治療前相比差異有顯著性，轉(zhuǎn)氨酶水平下降（p<0.05）。肝臟B超檢查肝臟聲像圖表明脂肪肝病變程度減輕，而熊去氧膽酸組IR指標(biāo)亦有改善，但與治療前無(wú)明顯差異；轉(zhuǎn)氨酶水平下降，與當(dāng)飛利肝寧合血脂康組相比，差異無(wú)顯著性。

2.NAFLD常伴有高脂血癥，高脂血癥的存在可使NAFLD發(fā)生率增加5-6 倍，同時(shí)NAFLD合并高脂血癥使心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)增加，而他汀類降脂藥物的應(yīng)用可降低這種風(fēng)險(xiǎn)。出于對(duì)他汀類藥物肝毒性的考慮，對(duì)他汀類藥物在NAFLD患者中的應(yīng)用仍存有爭(zhēng)議，一些小型研究報(bào)道了他汀類藥物改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝組織學(xué)，如炎癥和纖維化方面,且對(duì)肝功無(wú)明顯影響。我們?cè)谇捌谘芯恐校�亦發(fā)現(xiàn)血脂康應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝病是安全有效的⁷。在本研究中，當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合小劑量血脂康治療6月后，血清甘油三酯、總膽固醇水平均有下降，并以甘油三酯下降明顯，同時(shí)轉(zhuǎn)氨酶下降，未發(fā)現(xiàn)肝毒性反應(yīng)。

3. NAFLD患者IR的主要證候特點(diǎn)是脾虛濕痰⁸，中醫(yī)屬“痰濁”范疇，以脾虛失運(yùn)、濕痰內(nèi)聚為其主要病機(jī)。當(dāng)合并高脂血癥時(shí)，隨著ＩＲ呈逐漸加重的趨勢(shì)，主證由“痰濁”發(fā)展為“血瘀”⁹，故NAFLD合并高脂血癥的治法宜健脾化痰、活血消瘀。當(dāng)飛利肝寧是以當(dāng)藥和水飛薊的提取物配伍制成，能清肝除濕，具有防止或減輕肝細(xì)胞損傷并促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)飛利肝寧可明顯降低高脂血癥脂肪肝大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平，減輕肝細(xì)胞的脂肪變性及肝臟炎癥反應(yīng)，兼有解毒保肝及祛脂保肝的作用¹⁰。血脂康以特種紅曲制成,明代李時(shí)珍在《本草綱目》曾記述“紅曲氣味甘溫?zé)o毒，主治消食活血，健脾燥胃，治赤白痢、下水谷；治婦女血?dú)馔醇爱a(chǎn)后惡血不盡。”，從中醫(yī)辨證論治觀點(diǎn)，血脂康健脾消食活血，溫化濕痰，當(dāng)飛利肝寧化濁降脂，二者合用，切中病機(jī)，使肝之疏泄、脾之健運(yùn)恢復(fù)正常，進(jìn)而使IR、高血脂改善，并使肝內(nèi)脂肪沉積程度減輕。

總之，本研究顯示，當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合血脂康用于治療合并高脂血癥的NAFLD患者未發(fā)現(xiàn)明顯肝毒性，具有降血脂作用，可降低IR，改善肝功能。但是，一項(xiàng)對(duì)174例NASH患者應(yīng)用熊去氧膽酸的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究顯示，在NASH的自然史中，肝組織學(xué)可出現(xiàn)脂肪變性的退化而炎癥、纖維化的緩慢進(jìn)展，即使維持BMI水平，也有可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶自發(fā)的改善¹¹。因此有必要設(shè)立安慰劑對(duì)照組，增加樣本量以進(jìn)一步觀察當(dāng)飛利肝寧聯(lián)合血脂康在NAFLD患者中的療效。

參考文獻(xiàn)：

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn).中華肝臟病雜志,2003,11(2):71

2.Brunt EM,Janney CG,Di Bisceglie AM,et al.Nonalcoholic steatohepatitis:a proposal for grading and staging the histological lesion.Am J Gastroenterol,1999,94:2467-2474

3.中華心血管病雜志編輯委員會(huì)血脂異常防治對(duì)策專題組.血脂異常防治建議.中華心血管病雜志，1997，25（3）：169-172

4.Yuan M,Konstantopoulos N,Lee J,et al.Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with Salicylates or targeted disruption of Ikk .Science,2001,293:1673-1677

5.Solga SF,Diehl AM.Non-alcoholic fatty liver disease:lumen-liver interactions and possible role for probiotics.Journal of Hepatology,2003,38:681-687

6. Bugianesi E, McCullough AJ, Marchesini G. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology, 2005, 42(5): 987-1000

7. 陳黎，涂燕云，林海，等.血脂康治療非酒精性脂肪性肝病48例.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16（2）：112－114

8.鄧銀泉,范小芬.非酒精性脂肪肝胰島素抵抗與中醫(yī)證型的關(guān)系.浙江中醫(yī)雜志,2001,36(9):395.

9.馮琴,胡義揚(yáng). 胰島素抵抗的中醫(yī)病機(jī)證候特點(diǎn).中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2005，3（1）：63-65

10. 劉翎，謝賢春，吉中和，等.當(dāng)飛利肝寧治療實(shí)驗(yàn)性脂肪肝的研究.中國(guó)中藥雜志，2003，28（8）：787-789

11.Lindor KD,Kowdley KV,Heathcote EJ,et al.Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial.Hepatology.2004,39(3):770-778

 

---

[1]廣西中醫(yī)學(xué)院瑞康醫(yī)院肝膽內(nèi)科  廣西 南寧 530011