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醫(yī)學(xué)界：乙肝治療“線路圖”

中國(guó)是乙肝大國(guó)，共有1.2億乙肝攜帶者，其中廣東是“重災(zāi)區(qū)”。根據(jù)美國(guó)最新版的《乙肝防治指南》，為了達(dá)到乙肝治療目標(biāo)，乙肝患者必須堅(jiān)持長(zhǎng)期抗病毒治療。但是，廣東省感染病學(xué)會(huì)主任委員、南方醫(yī)院感染內(nèi)科侯金林教授指出，抗病毒治療的效果雖為醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)，但服藥后產(chǎn)生的病毒變異和耐藥問(wèn)題已經(jīng)成為臨床上無(wú)法回避的事實(shí)。根據(jù)估算，自從抗病毒藥物在國(guó)內(nèi)先后用于臨床以來(lái)，估計(jì)已有100萬(wàn)左右的病人已用過(guò)或正在用抗病毒藥物治療，其中估計(jì)已有10萬(wàn)名乙肝患者出現(xiàn)了耐藥，而且絕大部分對(duì)自己的情況茫然不知，最終貽誤治療，導(dǎo)致病情惡化。

 
　　抗病毒藥物易致病毒變異
　　侯金林介紹，目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效的抗病毒藥物主要包括干擾素類(lèi)和核苷(酸)類(lèi)似物兩大類(lèi)�？诜�核苷(酸)類(lèi)似物可有效抑制病毒的復(fù)制，在短期內(nèi)可起到明顯的效果，但其缺點(diǎn)在于需要長(zhǎng)期維持治療，像“大三陽(yáng)”病人至少要吃兩年或更長(zhǎng)，“小三陽(yáng)”病人療程則更長(zhǎng)，療效欠佳者還得繼續(xù)用藥。此外，使用核苷類(lèi)抗病毒藥治療很可能出現(xiàn)耐藥的情況，停藥后病情很容易反彈。據(jù)悉，目前在臨床上使用最廣泛的核苷類(lèi)似物是拉米夫定，有統(tǒng)計(jì)表明，患者服用該藥一年后病毒變異率為14%，第二年為38%，第三年49%，第四年高達(dá)66%。而新出的阿德福韋酯治療前3年耐藥率雖然低，但“小三陽(yáng)”患者治療到第5年，病毒變異率可達(dá)到29%。此外，最近剛被批準(zhǔn)用于臨床的替比夫定，雖然具有比拉米夫定更強(qiáng)的抑制病毒能力和提高e抗原血清轉(zhuǎn)換的雙重作用，但在使用第二年后病毒變異率也不低。正是由于這些問(wèn)題的存在，在漫長(zhǎng)的治療過(guò)程中，病人和醫(yī)生心里一定要有底，高度重視耐藥，要讓使用抗病毒藥物的病人充分了解這一重要信息。

　　對(duì)付乙肝首選抗病毒療法
　　為了阻止乙肝病毒在人體內(nèi)肆虐，最有效的辦法就是進(jìn)行抗病毒治療。在剛結(jié)束的亞太肝病研究協(xié)會(huì)第17屆年會(huì)上，數(shù)千名國(guó)際肝病專(zhuān)家呼吁使用美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)2007年公布的最新版《乙肝防治指南》。該指南認(rèn)為, 乙肝患者應(yīng)該堅(jiān)持長(zhǎng)期抗病毒治療。雖然抗病毒治療已經(jīng)為醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)，但是，侯金林指出，早期的抗病毒藥物種類(lèi)單一，一旦出現(xiàn)耐藥反應(yīng)和病毒變異，根本沒(méi)法使用替代藥物，這是乙肝治療中最突出的問(wèn)題。更嚴(yán)重的是，不僅患者對(duì)此茫然不知，很多醫(yī)生也沒(méi)意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題。根據(jù)估算，中國(guó)目前至少有10萬(wàn)出現(xiàn)耐藥的患者。盡管抗病毒藥物不斷推陳出新，患者出現(xiàn)耐藥后，使用替代藥物或多種藥物已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)，需要專(zhuān)科醫(yī)生高度重視，請(qǐng)勿錯(cuò)過(guò)病人治療的“重要拐點(diǎn)”，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。

　　聯(lián)合治療可以預(yù)防耐藥
　　雖然乙肝耐藥問(wèn)題在臨床上給醫(yī)生帶來(lái)很大的困擾，但所幸的是，抗病毒藥物種類(lèi)正在增加。據(jù)悉，最早的抗病毒藥物只有拉米夫定，但是，現(xiàn)在“抗病毒藥物家族”已經(jīng)“發(fā)展壯大”，已有6種藥物被中國(guó)批準(zhǔn)用于抗乙型肝炎病毒治療。按照現(xiàn)在抗病毒治療的水平，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)耐藥，完全可更換藥物或加藥，實(shí)行聯(lián)合治療。侯金林說(shuō)，將來(lái)選擇乙肝抗病毒治療藥物時(shí)，可能幾種藥物混合服用，可起到“雞尾酒”療法的作用，既可有效減少耐藥，也可增強(qiáng)療效。

　　治療方案的優(yōu)化跟不上
　　抗病毒藥物增多了，這本來(lái)是好事，但是，現(xiàn)在又出現(xiàn)了新的問(wèn)題：以前藥物少，治療方法比較單一，現(xiàn)在藥物多了，治療方法也應(yīng)該相應(yīng)多樣化，既要因人施治，也應(yīng)因時(shí)施治。什么時(shí)間啟動(dòng)抗病毒治療？如何判斷患者是否出現(xiàn)耐藥和病毒變異？出現(xiàn)耐藥和病毒變異怎么處理？什么時(shí)候治療可以告一段落？這都需要醫(yī)生作出相應(yīng)的判斷和處理，而這些目前還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的規(guī)范。
　　抗病毒治療最關(guān)鍵的部分，侯金林將之歸納為找到治療的起點(diǎn)、拐點(diǎn)和終點(diǎn)。只有抓住乙肝治療的三個(gè)點(diǎn)，才能實(shí)現(xiàn)治療的“四化”——療效最大化，耐藥最小化，成本效益化，療程個(gè)體化。
　　所謂“起點(diǎn)”，就是醫(yī)生要判斷什么時(shí)候可以啟動(dòng)抗病毒治療，這個(gè)不是治療的難題，按照規(guī)范，只要病毒水平和轉(zhuǎn)氨酶指數(shù)達(dá)到一定的指標(biāo)，就應(yīng)該啟動(dòng)抗病毒治療。
　　侯金林說(shuō)，最麻煩的是判斷病人是否出現(xiàn)了治療的拐點(diǎn)。什么叫“拐點(diǎn)”，他打了一個(gè)形象的比喻：長(zhǎng)江在源頭本來(lái)向南奔流的，如果沒(méi)有“拐點(diǎn)”會(huì)一直流到南亞去，幸好在云南境內(nèi)，長(zhǎng)江折而向東，才使得長(zhǎng)江中下游成了如今肥沃的魚(yú)米之鄉(xiāng)。對(duì)于接受抗病毒治療的患者來(lái)說(shuō)，如果在治療的早期就能發(fā)現(xiàn)耐藥的蛛絲馬跡，并搶在前面及時(shí)更換治療藥物和治療方案，不給病毒卷土重來(lái)的機(jī)會(huì)，這就是抓住了治療的“拐點(diǎn)”。發(fā)現(xiàn)并重視這個(gè)“拐點(diǎn)”，會(huì)使病情走上康復(fù)的道路，而忽略了這個(gè)“拐點(diǎn)”，則很可能恰恰相反，最終出現(xiàn)無(wú)法挽回的后果。
　　醫(yī)生發(fā)現(xiàn)“拐點(diǎn)”，其意義不亞于農(nóng)夫春天播了種，到夏天就能預(yù)測(cè)收成，并以此決定是否應(yīng)補(bǔ)種些作物。但是，侯金林遺憾地指出，雖然“拐點(diǎn)”如此重要，但是在實(shí)際治療中，不少非專(zhuān)業(yè)肝病醫(yī)生并沒(méi)意識(shí)到這一點(diǎn)，也沒(méi)有提醒患者定期進(jìn)行病毒定量、肝功能和耐藥性檢測(cè)，導(dǎo)致患者白白錯(cuò)過(guò)治療良機(jī)。

　　服藥半年就可決定下一步治療
　　如何找到治療的“拐點(diǎn)”？侯金林說(shuō)，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界提出了一個(gè)“乙肝治療線路圖”的觀念，主要是把病人抗病毒治療半年(24周)時(shí)的病毒DNA水平作為決策點(diǎn)，來(lái)預(yù)測(cè)治療一年和兩年時(shí)的效果。如果治療半年時(shí)病毒載量越低，則一年和兩年時(shí)療效就越好，出現(xiàn)耐藥的可能性較�。蝗绻�治療半年時(shí)病毒載量不能降到低水平，則表示現(xiàn)有的治療方案并不理想，可以考慮調(diào)整治療策略。

　　初治年輕人優(yōu)選免疫抗病毒療法
　　對(duì)于一些年輕初治的患者，如兒童、青少年特別是準(zhǔn)備生育者，以及服用核苷(酸)類(lèi)似物耐藥的患者，還可考慮進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)藥物干擾素類(lèi)抗病毒治療。侯金林說(shuō)，有些患者年幼時(shí)就染上乙肝病毒，由于病毒在體內(nèi)的時(shí)間較長(zhǎng)，以至于免疫細(xì)胞對(duì)它產(chǎn)生了麻痹，誤以為是身體內(nèi)的正常細(xì)胞，并不主動(dòng)將這些壞蛋“繩之以法”。基于免疫的抗病毒治療則是在機(jī)體內(nèi)部重建對(duì)抗乙肝病毒的防御機(jī)制，首先“喚醒”免疫細(xì)胞，讓它擦亮眼睛，認(rèn)出在體內(nèi)作亂的乙肝病毒，然后進(jìn)一步消滅這些入侵者，保護(hù)身體的正常運(yùn)行。人體免疫力和乙肝病毒的“戰(zhàn)斗”包括兩個(gè)階段：一是消滅血液中的病毒，為血清清除期；二是消滅組織中的病毒，直搗復(fù)制乙肝病毒的“老巢”，這是免疫清除期。
　　青少年正處于免疫清除期，使用基于免疫清除的干擾素類(lèi)抗病毒治療比其他年齡段的患者效果更好。需要提醒的是，有些使用干擾素類(lèi)的患者早期服藥沒(méi)反應(yīng)或剛出現(xiàn)療效就自行停藥。侯金林提醒，這種做法并不可取，有些干擾素類(lèi)治療應(yīng)答的病人幾個(gè)月后才出現(xiàn)e抗原轉(zhuǎn)陰，停藥之后還有10%左右的病人出現(xiàn)后續(xù)效應(yīng)，隨意停藥不僅會(huì)影響療效，也會(huì)最終影響到自己的治療進(jìn)程。

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