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心達康專題第二部分：醋柳總黃酮防治冠心病藥理基礎(chǔ)研究

黃良月   劉常伍   范維衡
張白嘉   楊亞斯   雷玉蘭
（四川省中藥研究所藥理室）
張尊儀   楊正菀
（華西醫(yī)科大學藥理教研室）
 
    提要: 醋柳總黃酮對動物在大劑量（400mg/kg）一次性灌胃、連續(xù)3-7日小量用藥（100-200mg/kg/d）或腹腔給藥（400mg/kg）時均可增加心肌營養(yǎng)血流量，降低心肌耗氧量，提高動物耐缺氧的能力，對抗垂體后葉素所致的急性缺血性心肌損傷。此外，本品還能降低血清膽固醇，抑制血小板聚集，這些藥理作用可能是本品臨床上治療冠心病有較好療效的藥理基礎(chǔ)。醋柳總黃酮的毒性實驗表明，本品無明顯毒性，也沒有致畸和突變作用，是一種安全而有效的藥物。
 
    關(guān)鍵詞: 醋柳總黃酮    冠心病    心肌耗氧量    抑制血小板聚集
    醋柳（Cu-Liu）又名沙棘，屬胡頹子科（Elaegnaceae），學名Hippophae rhamnoidesL.，其果實中含有多種黃酮類化合物，如懈皮素、異鼠李素等。還含有大量維生素C及P。治療高脂血癥、心律紊亂、心絞痛和冠心病等，有一定療效[1][2]。為此，我們對醋柳總黃酮防治冠心病的藥理基礎(chǔ)進行了探討。
 
實驗部分
一、材料
醋柳總黃酮（Cu-Liu flavonoid）：為黃色或黃綠色粉末，由華西醫(yī)科大學研究所提供，用生理鹽水配成一定濃度的混懸液備用。
醋柳總黃酮注射液用0.4%的吐溫-80液配成含醋柳總黃酮0.1%的溶液備用。
氯化86 銣購自中國科學院原子研究所，用時以生理鹽水稀釋成所需濃度。
小鼠、大鼠及犬由四川省中藥研究所和華西醫(yī)科大學動物飼養(yǎng)室供給。
 
二、方法與結(jié)果
（一）   對小鼠心肌營養(yǎng)性血流量的影響[3]
用體重18-22g的健康小鼠，雌雄各半，隨機分為給藥組和對照組。給藥組有四組，給藥情況見表1。于腹腔注射給藥后半小時，或末次灌胃給藥后一小時，由小鼠尾靜脈注射86 銣生理鹽水溶液0.1ml/只。30秒后斷頭處死，取心臟稱重并用FT-603#型γ閃爍探頭和GP-IB自動定標器進行脈沖數(shù)測定，計算出100mg心臟每分鐘心脈沖數(shù)。三次實驗的結(jié)果見表1。
由表1可見，各給藥組小鼠心肌對86 銣的攝取均有顯著的增加，表明醋柳總黃酮能顯著增加小鼠心肌營養(yǎng)性血流量。
（二）   對犬冠脈流量和心肌耗氧量的影響
1、 用體重7.0-14.2kg的犬10只，靜注戊巴比妥30mgkg麻醉后，做氣管插管安裝呼吸機，記錄頸總動脈血壓以及心率。插入胃管以備灌胃給藥。作右側(cè)開胸術(shù)，靜注肝素50mg/kg抗凝。仿KaBePHHa法冠竇狀插管測定冠狀竇流出量作為冠狀流量[4]。每間隔15分鐘記錄10秒鐘冠狀竇流出量的ml數(shù)、血壓和心率。當血流量、血壓和心率穩(wěn)定后，用醋柳總黃酮混懸液400mg/kg或生理鹽水灌胃，灌胃后15、30、45、60、75和90分鐘，分別字頸總動脈、冠狀竇取血，用舒勞氏微量血氧分析器測定頸總動脈、冠狀竇靜脈血氧含量，計算出動靜脈血氧差，實驗終止時，從冠狀竇導管加壓注入0.5%伊文思蘭溶液25ml。取下心臟，稱取全心及心肌蘭區(qū)重量，計算出每分鐘每100克心肌冠脈流量。再按動靜脈血氧差求得不同取血時間的心肌耗氧量。結(jié)果見表2。
表1  醋柳總黃酮對小鼠心肌營養(yǎng)性血流量的影響

Table.The influence of Cu-Liu on zhe myocaxdial nutient blood flow in mice

組別
group
動物數(shù)
No. of  animals
給藥途徑
route of administrit-ion
給藥劑量
dose(mg/kg/day)
100mg心肌每分鐘脈沖數(shù)
Cpm of 100mg 
Heart muscle
X±S 
脈沖增加率
Cpm incm raased in percentage
對照
Control
10
ip
-
11635±215
-
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
10
ip
400
13151±312
13*
對照
10
ig
-
6728±169
-
醋柳總黃酮
10
ig
100х3
7641±334
13.6*
醋柳總黃酮
10
ig
200х3
8197±445
21.8*
對照
10
ig
-
7670±429
-
醋柳總黃酮
10
ig
200х7
10342±578
34.8**

 

 

* P < 0.05 Compared with values before administration   ** P < 0.01

表2 醋柳總黃酮對麻醉犬心率、血壓、冠狀流量及心肌耗氧量均值標準誤的影響

Tab2.The influence of Cu-Liu flavonoid on the heat rate,blood pressure,coronary blood flow,myocardial oxygen comsumption(means±S)in anesthetized doys

 

藥物
Drug
動物數(shù)
No.of anim-als
給藥
Before or afteradmini-stritian
血壓
BP
(mmHg)
心率
HR
次/分
冠狀流量
CBF
mL/100g
myccardium/min
心肌耗氧量
MVO2
mL/100g
myocardium/min
醋柳總黃酮
Cu-Liu
Flavonoid
7
前
80±7
162±9
76.41±14.2
6.80±0.80
后 30分鐘
60分鐘
90分鐘
78±8
67±11
64±10
153±10
152±9
149±7
75.82±11.3
64.53±9.5
65.04±8.9
6.43±0.91
5.18±0.73*
5.92±0.93
生理鹽水
Normal saline
3
前
78±9
160±8
74.51±13.5
6.98±0.67
后30分鐘
60分鐘
90分鐘
76±8
74±7
77±11
158±11
154±7
168±10
75.89±12.1
76.32±8.9
79.67±9.7
6.90±0.86
6.84±0.91
7.13±0.85

 

* P < 0.05compared with values before administration

由表2可見，灌胃給予生理鹽水后，冠脈流量、血壓和心率以及心肌耗氧量無明顯變化。給醋柳總黃酮后90、60分鐘，血壓、心率、冠脈流量均稍有降低，無統(tǒng)計學意義。但心肌耗氧量于給藥后60 分鐘時顯著減少（P<0.05），表明醋柳總黃酮能降低麻醉狗心肌耗氧量。

2、用體重12kg以上犬只，用電磁流量計探頭于左旋支，用西德Hellige多導生理儀記錄其流量及心電、心率、頸動脈壓力等，紙速為30mm/sec，肝素化后，經(jīng)頸靜脈行冠狀竇插管，于給藥前和給藥后5、15、30分鐘測定上述指標，并抽取冠狀竇及動脈血液，用丹麥產(chǎn)ABL2型血氣分析儀測定血氧含量。同吐溫-80（醋柳總黃酮助溶劑）作對照性觀察。結(jié)果使用醋柳總黃酮溶液（含醋柳總黃酮0.1%，吐溫0.4%）1mg/kg后各觀察指標的變化與0.4%吐溫-80相比未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異。

（三）對大鼠急性心肌缺血的保護作用

    選用體重200-250g雄性大鼠90只，隨機分為給藥組和對照組。給藥組分為二組，對照組也分為陽性及陰性對照，實驗條件見表3。腹腔注射藥物后半小時及未次口服給藥后1小時，將清醒大鼠仰臥位固定，記錄胸前導聯(lián)的正常心電圖。然后靜注垂體后葉素0.5單位/kg，10秒鐘內(nèi)注完，注射后10、20、30、40、50、60、90秒和2分鐘后各記錄一次心電圖。以給垂體后葉素后30 秒內(nèi)S-T段升高1mm以上或兩分鐘內(nèi)T波降50%以上或倒置作為心肌缺血的指標[6] ，以不出現(xiàn)心肌缺血動物數(shù)與所以總動物之比表示心肌缺血陰性率。用藥組與對照組比較，進行X2檢驗，結(jié)果見表3

表3 醋柳總黃酮對大鼠急性心肌缺血的保護作用

Tab.3.The prophylact:caction of Cu-LiuFlavonoid on acute myocardial ischemia in rats

 
組別
group
給藥途徑
Route of administrition
劑量
DOSE
(mg/kg/day)
心肌缺血陰性率
Negative rate of myccardial ischemia
生理鹽水
Normal saline
ip
-
0/10
潘生丁
Persantin
ip
50
6/10*
生理鹽水
ip
-
 
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
ip
400
5/10
生理鹽水
ig
-
3/10
醋柳總黃酮
ig
200╳4
8/10
生理鹽水
ig
-
4/15
醋柳總黃酮
ig
200╳21
13/15**

 

* P < 0.5 Compared with values before administration ** p < 0.01
    從表3可見，給予醋柳總黃酮各組均顯示對垂體后葉素所致的心肌缺血有非常顯著保護作用（P<0.01〉 
（四）對小鼠缺氧耐力的影響
1、對小鼠常壓缺氧情況下生存時間的影響[6]。
    按常規(guī)方法測定，醋柳總黃酮組及對照組每只小鼠在缺氧條件下的生存時間，算出兩批實驗的各組平均值，并進行比較，結(jié)果見 表4
 
表4  醋柳總黃酮對小鼠常壓缺氧情況下生存時間的影響
Tab4.The influence of Cu-Liu Flavonoid on survrval time of mice under situation with normal pressure and hypoxia
組別
group
給藥途徑
Route of administration
劑量
Dose(mg/kg)
平均生存時間（分鐘）
Mean time of survival(minutes)
對照組
control
ip
-
17.9
醋柳總黃酮
ip
400
23.8
* P < 0.01

    由表4可見，小鼠腹腔注射醋柳總黃酮400mg/kg，能明顯延長在常壓下缺氧情況下的生存時間。
1、 對小鼠低壓缺氧情況下生存率的影響。
    低氧缺氧實驗裝置，仿醫(yī)科院藥物所設(shè)計[5]。按常規(guī)方法測定給藥組及對照組小鼠的死亡數(shù)和存活數(shù)，連續(xù)進行5-6次實驗，累積兩組小鼠的死亡數(shù)和存活數(shù)，以X2統(tǒng)計，本實驗同時以腹腔注射心得安20mg/kg作平行性陽性對照觀察。將五次實驗數(shù)據(jù)的均值列入表5。

表5 醋柳總黃酮對小鼠低壓缺氧情況下生存率的影響
Tab.5 The influence Cu-Liu flavonoid on the survival of rate of mice under hypobanic and hypoxia sitiuation

 

組別
Group
劑量
(mg/kg)
Dose
給藥途徑
Route of adminidtision
存活率*（%）
Survival rate
生理鹽水
Normal saline
 
IP
12.1
心得安
Propranool
20
IP
83.3*
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
400
IP
79.2*

 

 

P < 0.01 Compared with values before administration

表五結(jié)果表明，醋柳總黃酮400mg/kg一次腹腔注射，能顯著提高小鼠在低壓缺氧情況下的存活率，其作用與心得安大致相當。

3、對給異丙腎上腺素小鼠的低壓缺氧生存時間的影響

按常規(guī)方法測定給藥組，異丙腎上腺素對照組和空白對照組小鼠在低壓缺氧條件下的生存時間。結(jié)果見表6

表6 醋柳總黃酮對給異丙腎上腺素小鼠的低壓缺氧生存時間的影響

Tab6.The influence of Cu-Liu Flavonoid on the survival time of mice being given isoprenaline under hypobaric and hypoxic situation

組別
Group
動物數(shù)（只）
No.of animals
平均生存時間
Mean time of survival（X±S秒）
空白對照組
Contral
10
307.8±48
異丙腎上腺素對照
Isoprenaline
10
228.0±50
醋柳總黃酮
Cu-Liu Flavonoid
10
484.2±120

 

 

表6結(jié)果說明，腹腔注射醋柳總黃酮400mg/kg組較異


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