文獻(xiàn)中心
醋柳總黃酮治療缺血性心臟病隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)
醋柳黃酮臨床研究協(xié)作組
章茂順1 王家良1 張?zhí)⿷?1 王世蓉1 程遠(yuǎn)倫1 林肖云 2 李維禮3
王喜桂4 陳定坤5 劉茂松6 張必玉7 楊宗銳8 丁燕9
章茂順1 王家良1 張?zhí)⿷?1 王世蓉1 程遠(yuǎn)倫1 林肖云 2 李維禮3
王喜桂4 陳定坤5 劉茂松6 張必玉7 楊宗銳8 丁燕9
內(nèi)容提要: 本文采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，研究醋柳總黃酮與消心痛治療缺血性心臟病的療效。結(jié)果表明，在心絞痛完全消失、心功能改善及缺血性心電圖恢復(fù)等方面，醋柳總黃酮的療效優(yōu)于消心痛。這可能與醋柳總黃酮具有增加冠狀動(dòng)脈及心肌營(yíng)養(yǎng)血流量、降低心肌氧耗、抑制血小板聚集等作用有關(guān)。
醋柳總黃酮系從野生植物醋柳(Hippophae rhamnoides)果實(shí)中提取，含有七種黃酮的一組化合物，其中含量較高的為異鼠李素(Isorhamnetin)及槲皮素（Quercetin）[1]。我們自1977年起開展對(duì)醋柳總黃酮的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，已初步證明其對(duì)缺血性心臟病確有療效[2]，本協(xié)作組于1982年6月起至1984年10月止，在成都、重慶、內(nèi)江三市的9所醫(yī)院中進(jìn)行了擴(kuò)大應(yīng)用，結(jié)果如下。
臨 床 資 料
1. 對(duì)象：本組共收治缺血性心臟病患者128例，男76例，女52例；平均年齡56.7（38~72）歲。入院前，全部患者均有心絞痛發(fā)作，同時(shí)伴有休息或負(fù)荷心電圖異常，符合缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中5例有陳舊性心肌梗塞，1例為亞急性心肌梗塞。
2. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案： 采用隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)方案，分為治療組（即醋柳總黃酮組，簡(jiǎn)稱黃酮組）和對(duì)照組（即消心痛組）兩組，按治療組與對(duì)照組2：1之比，依患者入院先后隨機(jī)進(jìn)入兩組。黃酮組共84例，消心痛組共44例，療程3個(gè)月。
入院最初7—10天為實(shí)驗(yàn)前觀察期，除服用維生素B1及C外，停用其他一切藥物，包括降壓及擴(kuò)冠藥物。少數(shù)患者在觀察期及實(shí)驗(yàn)初期心絞痛發(fā)作難忍時(shí)，僅臨時(shí)舌下含化硝酸甘油片或消心痛片。進(jìn)入實(shí)驗(yàn)期，治療組給予醋柳總黃酮每日3次，每次10mg，對(duì)照組給予消心痛每日3次，每次10mg。兩種藥物均制成外觀相同的黃色糖衣口服片，行雙盲法治療。
全部患者于治療前、治療1個(gè)半月及療程終結(jié)后作血脂、肝功、腎功、血象、心電圖等檢查。治療前負(fù)荷心電圖陽(yáng)性者，治療后再作負(fù)荷心電圖檢查（包括雙倍二級(jí)梯、活動(dòng)平板及踏車）以資比較，并作好臨床觀察記錄。
3.心電圖療效評(píng)價(jià)：由三位心血管病�？漆t(yī)師，依照《冠心病、心絞痛及心電圖療效評(píng)參考價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[4]對(duì)心電圖進(jìn)行盲法評(píng)定。
結(jié) 果
1. 對(duì)心絞痛的療效： 在住院后的試驗(yàn)前觀察期間，心絞痛自行緩解25例，其中黃酮組12例，消心痛組13例。進(jìn)入實(shí)驗(yàn)研究組期時(shí)，有心絞痛者共103例，其中黃酮組72例，消心痛組31例。治療結(jié)果見表1。黃酮組緩解心絞痛總有效率為94.4%，消心痛組為87.1%，兩組比較差異不顯著（p>0.05）。而在心絞痛完全消失方面，黃酮組為79.2%，消心痛組僅為54.8%，兩組差異顯著（P<0.05）。后者表明醋柳總黃酮優(yōu)于消心痛。
表1 對(duì)心絞痛療效比較
|
組 別
|
完全消失
|
單純緩解
|
無(wú)效
|
總有效率
|
|||
|
例數(shù)
|
%
|
例數(shù)
|
%
|
例數(shù)
|
%
|
%
|
|
|
黃酮組（72例）
消心痛組（31例）
|
57
17
|
79.2
54.8
|
11
10
|
15.3
32.3
|
4
4
|
5.5
12.9
|
94.4
87.1
|
心絞痛平均緩解的時(shí)間：黃酮組為8.8(1~60)天，消心痛組9
（1~65）天。心絞痛平均消失時(shí)間：黃酮組為22.4(2~70)天，消心痛組為16（1~60）天。以上表明兩種口服藥物顯效時(shí)間均較緩慢。
2. 對(duì)心功能改善的療效： 全組有心功能[5]記錄者共有87例。黃酮組61例,心功能改善53例,有效率86.9%,多數(shù)由心功Ⅱ級(jí)改善至Ⅰ級(jí),有5例由Ⅲ級(jí)改善至Ⅱ級(jí),1例由Ⅲ級(jí)改善至Ⅰ級(jí)。消心痛組26例,心功改善者僅15例,有效率57.7%。兩組差異極顯著(P<0.01),表明在心功能改善方面,醋柳總黃酮也優(yōu)于消心痛。
3. 對(duì)缺血性心電圖療效比較： 于住院后的試驗(yàn)前觀察期間,缺血性心電圖恢復(fù)正常者10例,兩組各5例。進(jìn)入實(shí)際研究期時(shí),有缺血性心電圖改變共118例,除1例心電圖資料不完整未予統(tǒng)計(jì)外,實(shí)際完成者共117例,其中醋柳黃酮組78例,消心痛組39例,結(jié)果見表2�？傆行�,黃酮組為71.8%,消心痛組為35.9%,差異極顯著(P<0.01)。
作消息時(shí)心電圖檢查,黃酮組有效率為67.3%,消心痛組36.7%, 兩者差異極顯著(P<0.01)。負(fù)荷心電圖檢查,黃酮組有效率為82.6%,消心痛組為33.3%,經(jīng)直接概率法檢驗(yàn),差異顯著(P=0.02)。表明醋柳總黃酮在改善心肌缺血性心電圖變化方面優(yōu)于消心痛。
表2 缺血性心電圖療效比較
|
療效
|
休息時(shí)心電圖
|
負(fù)荷心電圖
|
||
|
黃酮組
|
消心痛組
|
黃酮組
|
消心痛組
|
|
|
顯效
改善 無(wú)效 加重 |
13
24 16 2 |
5
6 16 3 |
8
11 3 1 |
2
1 5 1 |
|
合計(jì)
|
55
|
30
|
23
|
9
|
|
有效率%
|
67.3
|
36.7
|
82.6
|
33.3
|
4. 對(duì)高脂血癥的影響: 全組病例共有高脂血癥(甘油三酯>160mg%,膽固醇>230mg%)57例。其中單項(xiàng)甘油三酯增高者17例,單項(xiàng)膽固醇增高者30例,兩者均高者10例。經(jīng)治后,醋柳總黃酮及消心痛均有降低膽固醇效果(F值分別為5.9及8.22,P<0.01),而對(duì)甘油三酯卻無(wú)明顯的影響.鑒于在整個(gè)治療過程中飲食并未嚴(yán)格控制,其降脂效果,尚待進(jìn)一步探討。
5. 對(duì)血壓的影響： 醋柳總黃酮和消心痛對(duì)正常血壓無(wú)降壓作用用藥前，黃酮組血壓高于正常組11例，治療結(jié)束后8例血壓降至正常，3例無(wú)效。消心痛組治療前血壓高于正常者5例，治療后3例降至正常，2例無(wú)效。因例數(shù)太少尚需繼續(xù)觀察。
6. 臨床癥狀的改善： 治療前,多數(shù)患者分別有心悸、氣短、胸悶、頭昏、乏力、睡眠差,治療后均有明顯好轉(zhuǎn)(表3),但兩組差異不顯著(P>0.05)。其中有3例患者在用消心痛治療過程中癥狀不緩解,改服醋柳總黃酮后癥狀改善。
表3 藥物對(duì)主要臨床癥狀的影響
|
組別
|
心悸
|
氣短
|
胸悶
|
頭昏
|
乏力
|
睡眠差
|
|||||||
|
消失
|
無(wú)效
|
消失
|
無(wú)效
|
消失
|
無(wú)效
|
消失
|
無(wú)效
|
消失
|
無(wú)效
|
消失
|
無(wú)效
|
||
|
黃酮組
|
例數(shù)
% |
39
88.6
|
5
11.4
|
30
81.1
|
7
18.9
|
38
65.5
|
20
34.5
|
30
78.9
|
8
21.1
|
27
79.4
|
7
20.6
|
16
72.7
|
6
27.3
|
|
消心痛組
|
例數(shù)
% |
17
73.9
|
6
26.1
|
10
66.7
|
5
33.3
|
20
71.4
|
8
28.6
|
18
85.7
|
3
14.3
|
14
87.5
|
2
12.5
|
3
50.0
|
3
50.0
|
7. 全部患者均作肝、腎功能檢查。兩組各有5例于治療后單項(xiàng)硫酸鋅濁度輕度升高。而黃酮組治療前有3例硫酸鋅濁度增高者,治療后降至正常;消心痛組治療前1例增高,治療后正常。其他肝功能指標(biāo)(包括麝香草酚濁度、白蛋白、球蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶)均無(wú)異常變化。
治療前黃酮組有6例BUN增高(1例達(dá)42.5mg%),治療后均下降,4例恢復(fù)正常。消心痛組治療前4例BUN輕度增高，治療后全部恢復(fù)正常。上述結(jié)果表明,兩種藥物對(duì)肝,腎功能均無(wú)損害。
討 論
黃酮類化合物應(yīng)用于臨床已有數(shù)十年的歷史。早在1936年,Rusynyak和Szent-Gyorgyi 就發(fā)現(xiàn)周期性靜脈注射“生物黃酮類化合物,在2周內(nèi)恢復(fù)了正常毛細(xì)血管的張力.”。以后相繼有人報(bào)道不同黃酮化合物可以改變毛細(xì)血管滲透性。Garbor還指出:黃酮類化合物的有益效果,常在長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的治療之后才顯示出來(lái)[6]。本世紀(jì)70年代,國(guó)內(nèi)也報(bào)道了使用含黃酮成分的中藥(毛冬青、葛根)治療心血管疾病,并有一定療效。
口服消心痛(Isosorbide dinitrate)系長(zhǎng)效硝酸鹽制劑,有直接擴(kuò)張血管的作用,目前仍用于治療缺血性心臟病[7,8]。本文對(duì)比了醋柳總黃酮與消心痛治療缺血性心臟病的療效,發(fā)現(xiàn)醋柳總黃酮在緩解心絞痛完全消失、缺血性心電圖的恢復(fù)，以及心功能改善等方面顯示了較消心痛為優(yōu)的臨床療效，同時(shí)發(fā)現(xiàn)醋柳黃酮緩解心絞痛顯效時(shí)間緩慢，與文獻(xiàn)報(bào)告相符合[2,6],表明醋柳總黃酮可能有著不同于消心痛的藥理機(jī)制。
自本世紀(jì)50年代起,華西醫(yī)科大學(xué)開始了醋柳的研究工作,70年代初發(fā)現(xiàn)醋柳果汁有明顯降血脂效果,70年代后期從醋柳果實(shí)中提取出黃酮類化合物。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),醋柳總黃酮能明顯增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物冠脈血流量及心肌營(yíng)養(yǎng)血流量,同時(shí)能明顯降低心肌耗氧量,對(duì)缺血性心肌具有很好的保護(hù)作用，對(duì)血小板聚集也有抑制作用，這可以解釋醋柳總黃酮對(duì)缺血性心臟病有較好療效的部分原因，其確實(shí)的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。
本實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)醋柳總黃酮有何毒、副作用，因此臨床使用是安全的，建議推廣在臨床試用，以便作出最后評(píng)價(jià)。
1、華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
2、中國(guó)人民解放軍成都空軍總醫(yī)院
3、成都市第二人民醫(yī)院
4、成都市第一人民醫(yī)院
5、重慶市第一人民醫(yī)院
6、華西醫(yī)科大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院
7、成都363醫(yī)院
8、重慶市第四人民醫(yī)院
9、內(nèi)江專區(qū)人民醫(yī)院
參考文獻(xiàn)
[1] 肖 蓉，等.醋柳黃酮甙元的測(cè)定.四川醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)1982；13：1.
[2] 王家良，等.醋柳總黃酮治療缺血性心臟病的療效觀察.四川醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 1982；13：6.
[3] 第一屆全國(guó)內(nèi)科學(xué)術(shù)會(huì)議心血管病專業(yè)組.關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議.中華內(nèi)科雜志 1981；20：253.
[4] 1974年全國(guó)修訂“冠心病心絞病及心電圖療效評(píng)定參考標(biāo)準(zhǔn)”.心血管疾病 1975；3：80.
[5] 陳國(guó)禎主編.內(nèi)科學(xué).第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社1984：139.
[6] 哈本JB等編.黃酮類化合物.北京：科技出版社 1983：326~328.
[7] Abrams J.Current concept: nitroglyceria and longacting nitrates.N Eng1 J Med 1980;302,1234.
[8] 饒曼人.硝酸酯類抗心絞痛藥物的藥理研究進(jìn)展.江蘇醫(yī)藥1979；6：29.
