文獻(xiàn)中心
當(dāng)飛利肝寧治療代謝綜合征伴發(fā)脂肪肝的臨床療效觀察
呂勇 張莉 劉玲
安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
摘要：目的：觀察當(dāng)飛利肝寧膠囊治療代謝綜合征伴發(fā)脂肪肝的臨床效果。方法：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的代謝綜合征伴發(fā)脂肪肝患者41例，隨機(jī)分為兩組，治療組予以當(dāng)飛利肝寧膠囊治療，對(duì)照組不予藥物治療，療程2個(gè)月。觀察治療前后臨床癥狀、肝功能、血脂、血糖和肝臟B超等變化。結(jié)果：治療組總有效率為90.48%，能明顯改善患者的臨床癥狀（P<0.01），并能改善脂肪肝患者的肝功能和肝臟的形態(tài)學(xué)病變（P<0.05或P<0.01），對(duì)血脂、血糖均有調(diào)控作用（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：當(dāng)飛利肝寧膠囊能明顯改善代謝綜合征伴發(fā)脂肪肝患者的臨床癥狀、肝功能、肝臟形態(tài)學(xué)病變，調(diào)節(jié)血脂及血糖水平，且無(wú)毒副作用，是治療代謝綜合征伴發(fā)脂肪肝的有效藥物。
關(guān)鍵詞：當(dāng)飛利肝寧 代謝綜合征 非酒精性脂肪肝
代謝綜合征（metabolic syndrome MS）的概念是1988年由Reaven提出的，是以胰島素抵抗為發(fā)病基礎(chǔ)的疾病群，是心血管病的多種代謝危險(xiǎn)因素在個(gè)體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)，其工作定義為糖代謝減損或糖尿病和/或胰島素抵抗，并伴有另外兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的成分，如高血壓、高甘油三酯血癥和/或低HDL-C血癥、中心性肥胖或微量白蛋白尿[1]。我國(guó)目前MS患病率已達(dá)到14%~18%[2]，近年來(lái)非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，NAFLD往往與肥胖、糖代謝異常、脂代謝紊亂、高血壓病等胰島素抵抗相關(guān)性疾病并存，而代謝綜合征正是伴有胰島素抵抗的一組疾病的集聚。大量研究表明，脂肪肝與代謝綜合征關(guān)系密切，脂肪肝為代謝綜合征的組成部分之一[3]。當(dāng)飛利肝寧具有清利濕熱、益肝退黃之功效，有降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和一定的選擇性降脂作用，為此我們于2005年1月—2006年10月對(duì)當(dāng)飛利肝寧治療代謝綜合征伴發(fā)脂肪肝患者進(jìn)行了臨床研究，取得了較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
資料與方法
1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)：
代謝綜合征的診斷依據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：a.中心性肥胖，體重指數(shù)≥25kg/m2；b.空腹血糖≥6.1mmol/L，及(或)糖負(fù)荷后2h≥7.8mmol/L，及或糖尿病治療者；c.收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg，或有高血壓并治療者；d.空腹甘油三酯血≥1.7mmol/L和/或高密度脂蛋白<0.19mmol/L(男)，<110mmol/L(女)；符合以上三條或三條以上診斷為代謝綜合征[2]。
脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]。全部觀察病例均按以下條件診斷：①臨床表現(xiàn)：有不同程度的乏力，肝區(qū)隱痛或脹悶，可伴肝脾腫大；②B超表現(xiàn)為：肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍或CT平掃表現(xiàn)為肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值；③血脂增高：總膽固醇(TC)≥6.47mmol/L，或甘油三酯(TG)mmol/L；④肝功能檢查血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和(或)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)基本正�；蜉p度升高不超過(guò)正常值上限的1.5倍。
符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)并排除病毒性肝炎、妊娠以及心腎功能異常者，年齡在18～65歲之間者為納入觀察對(duì)象。
2. 一般資料：
全部病例均系我科住院及門(mén)診患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)41例，按1﹕1比例隨機(jī)分為治療組21例，對(duì)照組20例。治療組男15例，女6例，年齡22～63歲，平均年齡42.35±7.8歲，病程8個(gè)月～12年，平均病程5.6±4.8年；對(duì)照組男13例，女7例，年齡24～65歲，平均年齡44.56±8.1歲，病程6個(gè)月～13年，平均病程6.4±4.5年。兩組性別、年齡、病程、病情等資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。
3. 治療方法：
治療組服用當(dāng)飛利肝寧膠囊（由四川美大康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），每次1g，每日3 次；對(duì)照組不予藥物治療。所有病例均行低脂飲食、適量運(yùn)動(dòng)，治療期間禁用其他保肝降酶藥及降脂藥物，觀察療程均為2個(gè)月。療程結(jié)束后評(píng)定療效。
4. 觀察項(xiàng)目及方法
(1)臨床癥狀和體征；(2)肝功能：包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷酰胺轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)；（3）血脂：包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；(4)影像學(xué)檢查：治療前后進(jìn)行B超檢查，包括肝臟形態(tài)、肝臟輪廓、肝實(shí)質(zhì)回聲、遠(yuǎn)場(chǎng)回聲、出肝表面回聲線、肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)、肝內(nèi)強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)。采用量化積分的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估，見(jiàn)表1。(5)安全性：觀察指標(biāo)包括患者臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、心電圖、空腹血糖、腎功能。治療前全面檢測(cè)1次，治療期間每月查1次肝功能、血脂、空腹血糖，隨時(shí)觀察癥狀、體征變化，測(cè)身高、體重計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，詳細(xì)記錄患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療前后各查1次血常規(guī)、心電圖、腎功能。
表1 肝臟B超積分計(jì)算表
|
|
0分
|
1分
|
2分
|
3分
|
|
肝臟形態(tài)
|
正常
|
飽滿
|
增大
|
明顯增大
|
|
肝臟輪廓
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
不清晰
|
|
肝實(shí)質(zhì)回聲
|
均勻
|
近場(chǎng)光點(diǎn)彌漫性增強(qiáng)
|
近場(chǎng)光點(diǎn)明顯增強(qiáng)
|
近場(chǎng)光點(diǎn)明顯增強(qiáng)、增粗、閃亮
|
|
選場(chǎng)回聲
|
無(wú)衰減
|
1/3衰減
|
2/3衰減
|
完全衰減且無(wú)回聲區(qū)
|
|
出肝表明回聲線
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
消失
|
|
肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)
|
清晰
|
尚清晰
|
欠清晰
|
不清晰
|
|
肝內(nèi)強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)
|
無(wú)
|
單個(gè)
|
多個(gè)
|
|
5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
計(jì)量資料用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)比較用Ridit分析。
結(jié) 果
1. 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[5]制定。
臨床治愈：癥狀、體征消失，B超檢查肝臟形態(tài)及實(shí)質(zhì)恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效：癥狀消失，B超積分至少有3項(xiàng)指標(biāo)每項(xiàng)比治療前下降2分或2分以上，ALT下降>50%，血脂下降20%~40%。有效：癥狀減輕，B超積分至少有2項(xiàng)指標(biāo)每項(xiàng)比治療前下降1分或1分以上，ALT下降20%~40%，血脂下降10%~20%。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或加重者。
2. 治療效果
2.1 兩組治療前后綜合療效比較 見(jiàn)表2。兩組療后治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（Ｐ<0.01）。
表2 兩組治療前后綜合療效比較
|
組別
|
例數(shù)（n）
|
治愈
|
顯效
|
好轉(zhuǎn)
|
無(wú)效
|
總有效率（%）
|
|
治療組
對(duì)照組
|
21
20
|
8（38.10）
1（5）
|
7（33.33）
4（20）
|
4（19.05）
6（30）
|
2（9.52）
9（45）
|
90.48＊
55
|
* P <0.01
2.2 兩組治療后癥狀療效比較 見(jiàn)表3。兩組治療后，對(duì)于乏力、納差、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀的改善結(jié)果，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）
表3 兩組治療后癥狀療效比較（n）
|
癥狀
|
治療組
|
對(duì)照組
|
P值
|
||||||
|
n
|
顯效
|
有效
|
有效率（%）
|
n
|
顯效
|
有效
|
有效率（%）
|
||
|
乏力
|
17
|
8
|
7
|
88.24
|
15
|
3
|
4
|
46.67
|
<0.01
|
|
納差
|
15
|
6
|
6
|
80
|
14
|
3
|
3
|
42.86
|
<0.01
|
|
肝區(qū)疼痛
|
10
|
4
|
5
|
90
|
8
|
1
|
2
|
37.5
|
<0.01
|
|
肝區(qū)不適
|
19
|
7
|
10
|
89.47
|
17
|
3
|
6
|
52.94
|
<0.01
|
|
腹脹
|
13
|
5
|
6
|
84.62
|
12
|
2
|
3
|
41.67
|
<0.01
|
2.3兩組治療前后肝臟B超積分變化情況比較 見(jiàn)表4。治療組與治療前自身比較及與對(duì)照組治療后比較差異均有顯著性(P<0.01)。
表4 兩組治療前后肝臟B超積分變化情況比較 （分）
|
組別
|
例數(shù)
|
治療前
|
治療后
|
|
治療組
|
21
|
10.85±2.78
|
4.35±2.15＊Δ
|
|
對(duì)照組
|
20
|
11.25±3.56
|
7.24±4.83
|
注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，ΔP<0.01
2.4 兩組治療前后肝功能檢查結(jié)果比較 見(jiàn)表5。療程結(jié)束時(shí)，治療組ALT、AST、GGT與治療前自身比較及與對(duì)照組治療后比較差異均有顯著性(P<0101，P<0105)。而TBIL治療前后無(wú)差別。
表5 兩組治療前后肝功能檢查結(jié)果比較
|
組別
|
例數(shù)
|
|
TBIL（umol/L）
|
ALT（U/L）
|
AST（U/L）
|
γ-GT（U/L）
|
|
治療組
|
21
|
治前
|
18.20±5.52
|
64.82±33.21
|
61.25±26.32
|
70.69±28.65
|
|
治后
|
16.35±3.85
|
35.12±15.20＊▲
|
37.18±16.85＊▲
|
42.26±22.61＊Δ
|
||
|
對(duì)照組
|
20
|
治前
|
17.62±4.82
|
62.48±30.55
|
65.18±32.05
|
68.82±25.48
|
|
治后
|
16.81±3.86
|
46.18±21.38＊
|
50.23±24.15＊
|
56.86±21.38＊
|
注：與本組治療前比較，* P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，Δ P<0.01，▲ P<0.05
2.5 兩組治療前后血脂、血糖和BMI檢測(cè)結(jié)果比較 見(jiàn)表6。在降低TC、TG方面治療組與治療前自身比較及與對(duì)照組治療后比較差異有明顯顯著性(P<0.01)，在升高HDL-C和降低LDH-C方面治療組與治療前自身比較及與對(duì)照組治療后比較差異亦有顯著性(P<0.05)。在降低FPG方面治療組與治療前自身比較及與對(duì)照組治療后比較差異亦有顯著性(P<0.05)。兩組治療前后BMI均無(wú)明顯改變。
表6 兩組治療前后血脂、血糖和BMI檢測(cè)結(jié)果比較
|
組別
|
例數(shù)
|
|
BMI
（kg/m2）
|
FPG
|
TG
|
TC
|
HDL-C
|
LDL-C
|
|
|
（mmol/L）
|
|||||||||
|
治療組
|
21
|
治前
|
26.58±3.12
|
7.25±2.85
|
2.30±0.85
|
6.85±0.82
|
1.28±0.52
|
3.85±0.65
|
|
|
治后
|
25.34±2.89
|
5.32±2.18＊＊▲
|
1.16±0.71＊Δ
|
5.12±0.98＊Δ
|
1.47±0.56＊＊▲
|
3.16±0.87＊＊▲
|
|||
|
對(duì)照組
|
20
|
治前
|
27.15±3.05
|
7.38±2.96
|
2.28±0.74
|
6.92±0.89
|
1.25±0.31
|
3.87±0.73
|
|
|
治后
|
26.85±3.11
|
7.24±2.58
|
1.98±0.81
|
6.32±0.75
|
1.27±0.43
|
3.41±0.68
|
|||
注：與本組治療前比較，* P<0.01，** P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，Δ P<0.01，▲ P<0.05
2.6 安全性觀測(cè)
治療組于開(kāi)始服藥兩周內(nèi)，少數(shù)患者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，其中輕度腹瀉3例，惡心2例，消化不良1例，便秘1例，未予處理后均于一周內(nèi)自行緩解，未影響療程，服藥期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。查腎功能、心電圖、血常規(guī)均無(wú)異常，未出現(xiàn)心、腎及造血系統(tǒng)損害。
討論
脂肪肝是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致的以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征。目前日益增多的脂肪肝主要為與胰島素抵抗密切相關(guān)的非酒精性脂肪肝（NAFLD），而代謝綜合征是以胰島素抵抗為中心環(huán)節(jié)的一組代謝紊亂性疾病，發(fā)病率逐年提高，與代謝綜合征密切相關(guān)的NAFLD現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的第一大肝病，不但與肝硬化和肝癌關(guān)系密切，并為肝功能衰竭的少見(jiàn)原因[6]。研究表明[7]與肥胖和中心性肥胖相比，NAFLD判定代謝綜合征危險(xiǎn)因素的聚集率、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值以及歸因度百分比最高；同時(shí)代謝綜合征人群脂肪肝患病風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照人群的39.3倍。目前，對(duì)代謝綜合征相關(guān)脂肪肝的防治除必需的通過(guò)控制體重、改善胰島素抵抗及降低血糖和調(diào)整血脂來(lái)糾正代謝紊亂等治療途徑外，尚乏有效治療措施。
中藥制劑當(dāng)飛利肝寧由天然植物當(dāng)藥的提取物（龍膽苦苷、當(dāng)藥苦苷、獐牙菜苷及齊墩果酸等）和水飛薊素配伍而成，具有清利濕熱、益肝退黃之功效。當(dāng)藥為龍膽科獐牙菜屬植物瘤毛獐牙菜的全草，又名紫花當(dāng)藥，民間俗稱“肝炎草”，能清肝利膽、清熱除濕，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞、防止或減輕肝細(xì)胞損傷并有促進(jìn)受損肝細(xì)胞修復(fù)的作用[8]。水飛薊素系菊科植物水飛薊種子的提取物，具有對(duì)抗中毒性肝損害，保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用[9]，是國(guó)際公認(rèn)的肝細(xì)胞膜保護(hù)劑；并具有選擇性降低血脂的作用[10]。同時(shí)研究已證實(shí)，當(dāng)飛利肝寧對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂肪肝具有顯著的治療效果[11]�；谝陨涎芯炕A(chǔ)，本研究應(yīng)用當(dāng)飛利肝寧治療代謝綜合征伴發(fā)脂肪肝患者，臨床觀察顯示，當(dāng)飛利肝寧對(duì)治療NAFLD效果顯著，能明顯改善NAFLD患者的臨床癥狀和體征，改善肝功能和肝形態(tài)病變，調(diào)節(jié)血脂和血糖水平，且無(wú)明顯毒負(fù)作用，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)
1. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication.WHO/NCD/NCS,1999,31-32.
2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)代謝綜合征研究協(xié)作組。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于代謝綜合征的建議。中華糖尿病雜志，2004，12；156-161.
3. 范建高.代謝綜合征與脂肪肝.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌分冊(cè),2002,22:273-275.
4. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組。非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)。中華肝臟病雜志,2003,11(2):71.
5. 車(chē)念聰.疏肝祛脂方治療脂肪肝30例臨床觀察.中醫(yī)雜志，2001；42(4)：228-229.
6. 范建高. 代謝綜合征與脂肪肝. 國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè),2002；22（5）：273-275.
7. 范建高，李新建，朱軍，等. 上海市成人代謝綜合征與脂肪肝關(guān)系分析. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005；21（4）：306-309.
8. 王國(guó)英，蔣家雄.龍膽苦苷對(duì)大鼠肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)性保護(hù)作用的病理觀察.云南醫(yī)藥，1993，14(4):242-243，251.
9. 張俊平，胡振林，馮增輝，等.水飛薊素對(duì)小鼠肝臟炎癥操作和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生及活性的影響.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1996，31:577-579.
10. 麥 凱，仇士杰.水飛薊素對(duì)大鼠高血脂的影響.中華心血管雜志，1987，15(1):49.
11. 劉 翎，謝賢春，吉中和，等. 當(dāng)飛利肝寧治療實(shí)驗(yàn)性脂肪肝的研究. 中國(guó)中藥雜志，2003，28（8）：787-789.
作者簡(jiǎn)介
姓名：呂 勇 （1972-），副主任醫(yī)師，中西醫(yī)結(jié)合專(zhuān)業(yè)碩士，從事中醫(yī)內(nèi)科臨床及科研工作
單位：安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院六病區(qū)
郵編：230031
電話：13075580983
